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イブルチニブ イブルチニブ(Imbruvica)は、B細胞において重要であるタンパク質、Brutonのチロシンキナーゼ(BTK)に永久的に結合する小分子薬である。この薬物は、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびWaldenstrマクログロブリン血症のようなB細胞癌の治療に使用される。. イブルチニブは、BTK機能を研究するためのツールコンパウンドとしてCelera Genomicsの科学者によって作成され、その後PharmacacyclicsによってフェーズIIまで開発され、その後Johnson&Johnsonと提携しました。. Pharmacyclicsは2015年5月にAbbVieに買収され、Abbvieは2016年に10億米ドル、2020年に50億米ドルの売上を予測しています。. 2016年1月のThe Wall Street Journalによると、特殊薬であるイブルチニブの年間卸売価格は116,600米ドルから155,400米ドルです。. 医療用途 イブルチニブは、慢性リンパ球性白血病、Waldenstromのマクログロブリン血症の治療、およびマントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ならびに慢性移植片対宿主病の二次治療として使用される. 有害な影響 非常に一般的な(> 10%の頻度)有害作用には、肺炎、上気道感染症、副鼻腔炎、皮膚感染症、低好中球数、低血小板数、頭痛、出血、打撲、下痢、嘔吐、口と唇の炎症、悪心、便秘が含まれる、発疹、関節痛、筋けいれん、筋骨格痛、発熱、浮腫. 一般的な(1〜10%の頻度)有害作用には、敗血症、尿路感染症、非黒色腫皮膚がん(基底細胞がん、扁平上皮がん)、低白血球数、低リンパ球数、間質性肺疾患、腫瘍溶解症候群、高尿酸が含まれる酸レベル、めまい、かすみ目、心房細動、硬膜下血腫、鼻血、壊れた血管からの小さなあざ、高血圧、じんましん、および皮膚の発赤または赤面. 機構 イブルチニブは、ケモカインCXCL12およびCXCL13に対する慢性リンパ性白血病細胞の走化性を低下させ、B細胞受容体(BCR)での刺激後の細胞接着を阻害することが報告されています. さらに、イブルチニブはCXCR4 / SDF1軸を標的とすることによりCD20(リツキシマブ/オファツムマブの標的)の発現を下方調節する. まとめると、これらのデータは、イブルチニブが細胞をアポトーシスに追いやる、および/または細胞遊走および保護的腫瘍微小環境への付着を妨げるBCRシグナル伝達を遮断するという機構的モデルと一致する。. 慢性リンパ性白血病(CLL)細胞に関する前臨床試験では、イブルチニブはアポトーシスを促進し、増殖を阻害し、さらに微小環境によってもたらされる生存刺激にCLL細胞が反応するのを妨げることが報告されています。. これは悪性B細胞におけるMcl1レベル(抗アポトーシスタンパク質)の減少にもつながる. 活性化されたCLL細胞をイブルチニブで処理すると、BTKチロシンリン酸化が阻害され、またこのキナーゼによって活性化されたERK1 / 2、PI3K、およびNF − Bを含む下流生存経路も効果的に無効にされた。. さらに、イブルチニブはインビトロでCLL細胞の増殖を阻害し、可溶性因子(CD40L、BAFF、IL − 6、IL − 4、およびTNF−)、フィブロネクチン結合および間質細胞接触を含む微小環境からCLL細胞の外部に提供される生存シグナルを効果的に遮断する。. 初期の臨床試験では、イブルチニブの活性には一過性リンパ球増加症を伴うリンパ節症の急速な減少が含まれることが記載されており、この薬剤は細胞ホーミングまたは組織微小環境内の因子への移動に直接影響を及ぼす可能性がある.
チロシン 運費 日文抵抗 原発性(内在性)および二次(後天性)耐性の両方が、CLLおよびMCLを含むさまざまなリンパ腫で報告されています. 耐性は、BTKに対するイブルチニブの親和性を損なう突然変異、またはBTKの下流の経路における変化により生じ、そして耐性クローンにおいてBCRシグナル伝達非依存性を与え得る。. 歴史 イブルチニブは、BTK機能を研究するための道具としてCelera Genomicsの科学者によって作成されました。それは試薬にとって理想的であるが一般に薬物にとって理想的であるとは考えられないその標的を共有結合する。. 2006年に、自身の最初の発見プログラムが失敗した後にCeleraからHDACに焦点を当てたプログラムを取得する過程で、Pharmacyclicsはまた、Celeraの低分子BTK阻害剤発見プログラムを現金2百万ドルおよび在庫1百万ドルで手に入れた。ツールコンパウンドPCI-32765. 薬剤が第II相試験を完了した後の2011年に、Johnson&JohnsonとPharmacyclicsは薬剤を共同開発することに同意し、J&JはPharmacyclicsに1億5000万ドルの前払いと825万ドルのマイルストーンを支払った. マントル細胞リンパ腫の治療薬として、2013年11月13日に米国FDAに承認されました。. 2014年12月12日、FDAはイブルチニブの承認された使用を慢性リンパ性白血病(CLL)に拡大しました. これは、2015年にWaldenstromのマクログロブリン血症に対して承認された。. 2015年3月、PharmacyclicsとAbbvieは、AbbvieがPharmacyclicsを210億ドルで買収することに合意しました。契約は5月に完了しました. 2017年8月に、FDAは移植片対宿主病の二次治療としてイブルチニブを承認しました. 価格戦略 米国におけるイブルチニブ(Imbruvica)の一般的な費用は、年間約148,000ドルです。. 予備的なPK / PDに焦点を絞った研究では、効率を失うことなく、患者がより安価でより安価なイブルチニブのレジメンを受ける可能性があることがわかったが、低用量の効率を示すデータは発表されていない. Janssen PharmaceuticalicaとPharmacyclicsは、2018年前半にフラットな価格設定構造を持つ新しい単回投与量テーブル処方を発表し、カプセル処方を中止しました. それは平均的な患者に薬の費用を3倍にすると認識されたのでこれは抗議を引き起こしました.チロシン 運費 日本FDAに承認され推奨されている用量を受けている患者は、タブレットの価格設定構造によって、価格が変化しないか、価格が下がるかのどちらかを経験していたはずです。. Janssen PharmaceuticalicaとPharmacyclicsはそれ以来、カプセルと錠剤の両方の形で現在入手可能な薬物でカプセル製剤を中止するという決定を覆しました. また見なさい BTK阻害剤 参考文献 ^ウォーカー、ジョセフ(2016年1月1日). 「高い薬価に苦しんでいる患者:高価な新薬に対する自己負担の費用は、いくらかの被保険者で比較的裕福な患者でさえも、それらを買うための難しい選択を残している」. ^ "高い薬価に苦しんでいる患者:高価な新薬に対する自己負担の費用でさえ、いくらかの被保険者で比較的裕福な患者でさえも、それらを買う方法について難しい選択をしています」. 最新情報については、NDA 205552のFDAインデックスページを参照してください。 ^ deVries R(2016). 「健康成人におけるイブルチニブに対する絶対バイオアベイラビリティとグレープフルーツジュースの効果のための安定同位体標識静脈内微量投与」. ^ Ponader S、陳SS、バギーJJ、Balakrishnan K、Gandhi V、Wierda WG、Keating MJ、O' Brien S、Chiorazzi N、Burger JA(Feb 2012). 「Brutonチロシンキナーゼ阻害剤PCI-32765はin vitroおよびin vivoでの慢性リンパ性白血病細胞の生存および組織ホーミングを阻止する」. ^ de Rooij MF、Kuil A、Geest CR、Eldering E、Chang BY、Buggy JJ、Pals ST、Spaargaren M(2012年3月). 「臨床的に活性なBTK阻害剤PCI-32765は慢性リンパ性白血病におけるB細胞受容体およびケモカイン制御の接着および遊走を標的とする」.チロシン 運費 優惠「イブルチニブはCXCR4 / SDF-1軸により媒介されるCLL B細胞上のCD20上方制御を阻害する」. 「イブルチニブ(PCI − 32765)、臨床試験における最初のBTK(ブルトンのチロシンキナーゼ)阻害剤」. 「CLLにおけるイブルチニブ:イブルチニブを超えた有害事象、耐性および新規アプローチに焦点を当てる」. ^ "ニュースリリース:FDAは、まれな非ホジキンリンパ腫に対するImbruvicaの承認された使用を拡大しています". 「科学によると、癌患者は年間148,000ドルの薬を服用できないとのことです。. ^ "MIL-OSIオーストラリア:生命を変える癌治療薬への2億5000万ドルの投資ForeignAffairs.
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May 2019
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